Kozmetikler yüz ve vücut bakım ürünleri, saç boyaları, oje, ruj, parfüm ve deodorantlar başta olmak üzere günlük yaşantımızın önemli kimyasal ürünlerindendir (Zeliger, 2011). Günümüzde kozmetik ürün tüketicileri, en güvenli ve en etkili ürünü aramakta olup parfümsüz, hipoalerjenik, doğal, çevre dostu, hayvan deneyi işleminden geçmemiş ve uygun insan gönüllülerinde denenmiş ürünleri tercih etmektedirler (Farris, 2014).
Kozmetik ürünlerde yeni formülasyonların geliştirilmesinde, ürünlerin etkinliği yanı sıra güvenliliğinin değerlendirilmesinde farklı disiplinlerden araştırmacıların çalışmaları sayesinde istenilen güvenlik standartlarına ulaşılabilmek mümkün olabilmektedir (Rogiers & Pauwels, 2008).
Avrupa’da kozmetikler, temel ilkesi, kullanılan tüm malzemelerin genel toksikolojik profillerinin, kimyasal yapılarının ve maruz kalma düzeylerinin göz önüne alınması gerektiğini vurgulayan Kozmetik Ürünler Yönergesi (76/768/EEC) ile kontrol edilmektedir.
ABD’de üretilen veya ithal edilen tüm kozmetik ürünler için pazarlama öncesi bileşenlerin ve ürünün güvenliliğinin sağlanması Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Kanunu (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), Adil Ambalajlama ve Etiketleme Yasası (Fair Packaging and Labeling Act) ve Gıda ve İlaç İdaresi (Food and Drug Administration) tarafından yayınlayan düzenlemelerle yürütülmektedir (Zeliger, 2007; Gilbert, 2008; Farris, 2014).
Kozmetik ürünlerin güvenliliklerinin değerlendirmesinde; öncelikle üründeki her maddenin toksikolojik profilinin değerlendirilmesi gerekmekte olup, normal ve öngörülebilir kullanım koşulları altında sağlıklı insana uygulanması durumundaki olası toksikolojik riskleri belirlenmektedir.
Ürünün uygulaması sırasında ya da sonrasında solunum ya da oral yolla maruziyeti göz ardı edilmemeli, hedef grubun yaşı, maruziyeti ve kullanım koşulları dikkate alınmalıdır (Brain & Walters, 2008; Kowcz ve ark., 2014).
Güvenlilik değerlendirmesinde en önemli kriter; kritik bileşenlerin sistematik olarak kullanılabilir olup olmadığının belirlenmesidir.
Araştırmacıların kozmetik ürünün güvenlik aralığını belirlemesi, kozmetik ürün içeriğinin dermal absorpsiyonu, sistemik dolaşımdaki yükleri ve toksikolojik profilleri hakkındaki sağlam veriler ile değerlendirilmektedir (Kowcz ve akr., 2014; Scientific Committee on Consumer Safety (SCCS), 2016).
Literatüre geçmiş önemli epidemiyolojik olaylar oldukça fazladır. 1972’de Fransa’da, stafilokok enfeksiyonlarını azaltan hekzaklorofenin bebek pudralarına eklenmesiyle 204 bebek hastalanmış ve 36’sı solunum durması nedeniyle ölmüştür (Thong, Freeman, & Maibach, 2008).
Sudan’da kına ile cildi boyama işlemini hızlandırmak için kınanın p-henilendiamin ile karıştırılması neticesinde zehirlenmeler görülmüş, Hartum’da 2 yılda bu kombinasyona bağlı çoğu ölümcül 20’den fazla vaka rapor edilmiştir (Thong, Freeman, & Maibach, 2008).
Kremlerde koruyucu olarak cıva kullanımı sonucu yüzde pigmentasyon, kan ve idrarda cıva seviyesinde artış ve nöropsikiyatrik etkiler gözlenmiştir (Thong, Freeman, & Maibach, 2008).
Benzer şekilde kozmetiklerde boya olarak kullanılan arsenik bileşikleri ile 20. yüzyılda çok sayıda ölüm olduğu rapor edilmiştir (Gallo, 2008; Basha & Reddy, 2015).
Kozmetikler genelde alerjik veya iritan kontakt dermatite sebep olur, sistemik yan etkileri de özellikle iritan veya aşırı duyarlılık
reaksiyonlarından dolayı olmaktadır (Thong, Freeman, & Maibach, 2008).
Kozmetiklerle gözlenen başlıca yan etkiler ve etkenler kısaca şu şekilde özetlenebilir;
Alerjik kimyasallara karşı kutanöz maruziyet sonrası gecikmiş cilt tepkileri olarak görülen eritem, ödem ve vesikülasyon ile karakterize, inflamatuar bir deri hastalığı olan allerjik kontakt dermatit piyasaya çok sayıda yeni kimyasalın girmesi nedeniyle yaygınlaşmıştır.
Az kullanılan kimyasallar yeni ve trend olacak kozmetiklerin içeriğine girmeleriyle alerjen özellikler göstermeye başlamaktadır (Thong & Maibach, 2008a).
Örneğin; metilkloroizotiazolinon/ metilizotiyazolinon yerine alerjik kontakt dermatit yaptığı rapor edilmemiş bir biyosit olan metildibromoglutaronitril kullanılmış, yaygın kullanımı üzerine, metildibromoglutaronitrilin de güçlü bir kontakt alerjen olduğu görülmüştür (Rice & Mauro, 2008).
Fototoksisite (fotoiritasyon ve fotoallerji); fotoiritasyon, aktif kimyasala karşı güneşten kaynaklanan nonimmunolojik cilt reaksiyonuyken, fotoallerji, duyarlılaşma safhası içeren, duyarlı kişilerde görülen, fotoalerjenin minimal konsantrasyonunu gerektiren, antikora veya tip IV gecikmeli hücre aracılı reaksiyona bağlı gelişen immünolojik reaksiyondur.
Kozmetik ve boyar maddelerden akridin, eozin, eritrosin, floressein, metilen mavisi, metil mor, turuncu kırmızı, parafenilendiamin, gül bengal, toluidin mavisi; deodorant ve bakteriostatik maddelerden halojenli karbanilidler, halojenlenmiş fenoller, halojenli salisilanilidler; parfüm ve banyo malzemelerinden (uçucu yağlar) eterik yağlar, misk-i amber, bergamot yağı, sedir yağı, turunç yağı, lavanta yağı, limon yağı, lime yağı, biberiye yağı, sandal ağacı yağı, parfümler, aromalar; baharatlardan Rutaceae spp., Umbelliferae spp.; güneş koruyucu ajanlardan benzofenonlar, sinnamatlar, oksibenzon, PABA esterleri, PABA-pabagel, pabanol, presun ve diğerleri; güneş koruyucu preparatlarda koruyuculardan 6-asetoksi-2,4-dimetil-m-dioksan fototoksik ve fotoallerjik kimyasallara örnek olarak verilebilir (Thong & Maibach, 2008b).
Sabun, şampuan gibi ürünlerde kokuların daha uzun kalmasını sağlamak için ve tırnak cilası gibi ürünlerde plastifiyan olarak kullanılan ftalatlar testosteron üretimini olumsuz etkilemekte, tip 2 diyabetle ilişkili obezite riskini artırdığı, insülin direncine sebep olduğu rapor edilmiştir (Zeliger, 2011, The Association of Southeast Asian Nations (ASEAN), 2014).
Güneşten koruyucu ajanlar ki özellikle kimyasal UV absorpörlerin akut toksik yan etkileri, kontakt iritasyon, allerjik kontakt dermatit, fototoksisite, fotoallerji ve deride pigmentasyon şeklinde görülür (Schauder & Ippen, 1997; Benson, 2008).
Diğer güneş koruyuculara kıyasla lekeleme ve kontakt alerjik reaksiyonları nedeniyle büyük ölçüde kullanımı azalan p-aminobenzoik asit (PABA)’ya karşı kontakt ve fotokontakt alerji reaksiyon riskleri çok daha yüksektir.
Padimate O ve fototoksik etkisi sebebiyle ABD’de yasaklanan Padimate A gibi PABA türevlerinin fotohassasiyete neden olduğu bildirilmiştir (Rigel, 2014).
Padimate O güneş ışığında serbest radikaller üreterek DNA’da hasara ve kanser riskinde artışa sebep olur (Zeliger, 2011). Güneş koruyucu titanyum dioksit, gelen UV ışınlarının yaklaşık %70’ini emer ve bu da serbest radikal oluşturarak hücrede ciddi hasarlara sebep olur (Zeliger, 2011).
Güneş koruyucularda oktil salisilat’ın padimate O’ya benzer şekilde testosteron, östradiol ve progesteronun cilde nüfusunu artırdığı rapor edilmiştir. Bu özellikleri nedeniyle transdermal terapide önemli olmaları yanı sıra toksik bileşiklerin cilde nüfuz etmesini artıracağı endişesini de beraberinde getirmektedir (Brain & Walters, 2008).
Güneş koruyucudan 30 dk. sonra herbisit etkili 2,4- diklorofenoksiasetik asite maruziyet durumunda deney hayvanı üzerinde yapılan bir çalışma ile tüysüz deriden herbisitin nüfuz ettiği, benoksibenzon ve insektisit etkili N, N-dietil-m-toluamidin in vitro şartlarda domuz derisine eş zamanlı uygulanmasını takiben emilimlerin sinerjik şekilde artığı tespit edilmiştir (Brain & Walters, 2008).
Topikal antiseptiklerden povidon iyot, sodyum hipoklorür, asetik asit, hidrojen peroksit ve klorheksidin, bakteriosidal etkileri yanı sıra lokal sitotoksik etki gösterdiği rapor edilmiştir (Cross, 2008).
Koruyucu olarak kullanılan cıva bileşikleri, formaldehit, metil ve propil p-aminobenzoik asitler (PABA), bütilhidroksianisol, bütilhidroksitoluen, benzoik asit ve kuaterner amonyum bileşiklerinin östrojenik aktiviteye sahip olabileceği uzun süredir bilinmektedir.
Parabenler ile meme kanseri arasında ciddi bağlantılar tespit edilmiştir (Brain & Walters, 2008; Zeliger, 2011). Metilparaben UVB varlığında oksidatif stresi artırmaktadır (Zeliger, 2011).
Hayvansal veya bitkisel yağların NaOH ile hidrolizinden üretilen ve toksisiteleri az olan sabunlar, deodorant ve antimikrobiyal özellikler için kloroksilenol, fenol, triklosan, metilizotiazolinon ve diğer toksik maddelerinde içinde olduğu katkı maddelerini içerebilirler (Zeliger, 2011).
Aynı anda hidrofilik ve lipofilik özelliklere sahip olan surfaktanların (iritan) sabun, şampuan, deterjan, kozmetik ve benzeri tüketici ürünlerinde yaygın olarak kullanılması korneanın sandviçe benzer sulu ve lipid bariyerlerine kolayca nüfuz ederek gözde tosisiteye yol açabilir (Fox & Boyes, 2008).
Viskozite ve köpük artırıcı olarak kullanılan ve durulama formülasyonlarına giren alkanolamidlerin (Dietanolamin (DEA) türevleri) güvenli oldukları rapor edilse de Ulusal Toksikoloji Programı (National Toxicology Program (NTP)) tarafından yapılan çalışmalarda farelerde DEA, lauramid DEA ve kokamid DEA’nın karaciğer tümörlerine neden olduğunu gösteren açık kanıtların bulunduğu ileri sürülmüştür (Brain & Walters, 2008).
Kayganlaştırıcı olarak kullanılan silikon bazlı materyaller immunotoksik etki gösterebilirler (Kaminsk ve ark., 2008). Talka inhaler maruziyet fibrosis kronik etkili talkosise sebep olur (Witschi ve ark., 2008).
Cilt yumuşatıcı petrolatum ve bazik kremin, gönüllülerde yapılan incelemede gönüllülerin UV radyasyona maruz bırakılması durumunda minimal eritem dozu artırdığı gösterilmiştir (Zeliger, 2011).
Cildin yaşlanmasına karşı kullanılan A vitamini türevi doğal (retinoik asit -tretinoin-) ve sentetik (adapalen, beksaroten, tazaroten ve alitretinoin) retinoidler fotoreaktif özellik gösterebilir ve retinoid dermatidine neden olurlar (Sachs & Voorhees, 2014).
Dermatolojik rahatsızlıklarda kullanılan okaliptüs yağı zayıf mutasyona sebep olucu etkisi ile dermal absorpsiyonun sınırlı olup üst cilt katmanlarının bariyer bütünlüğünü etkileyebilmektedir (Carson ve ark., 2008).
Aromatik yağlardan antioksidan çay ağacı yağı (zayıf genotoksik ve fetotoksik) ve yiyecek, kozmetik, tuvalet malzemeleri ve tezgah üstü ilaçlarda, esas olarak aromatik, anti-inflamatuar ve sedatif özelliklerinden faydalanılan papatya yağının yan etkileri alerjik kontakt veya iritan dermatit olup anafilaksi geliştirebilirler (Carson ve ark., 2008; David ve ark., 2014).
Kozmetik ürün üretiminde çözücü olarak kullanılan etil karbamatın karsinojenik olabileceği rapor edilmiştir (Kotsonis & Burdock, 2008). Alifatik hidrokarbonlar, lityum karbonat, amonyum, sodyum ve potasyum tiyoglikolatlar, metal oksitler, bütilhidroksianisol, metil ve propil paraben, bütilhidroksitoluen, organik peroksitler, fenasetin, fenolftalein, polietilen glikol, setil alkol, potasyum dikromat, propilen glikol, kuaternar amonyum tuzları, formaldehit, sodyum lauril sülfat gibi yüzey aktif maddeler, kurşun asetat gibi kimyasalların kişisel bakım ve kozmetik ürünlerinde kullanımının riskli olduğu rapor edilmektedir (Zeliger, 2011).
Son yıllarda kozmetik ve kişisel bakım ürünlerinde de yüksek fizikokimyasal özellikleri nedeniyle kullanılmaya başlanan nanopartiküllerin olağanüstü büyük relatif yüzey alanı ve yüzey reaktivite ile toksik etki potansiyellerinin makro yapılardan daha fazla olabileceği ile ilgili raporların sayısı her geçen gün artmaktadır (Miller, 2006; Kimbrell, 2007; Khanna ve ark., 2015; Viswanath & Kim, 2017).
Kısmen parçacıklar küçüldükçe, yüzey alanı/hacim oranı artmakta ve yüzey alanı/hacim oranı ne kadar büyük olursa, bir maddenin kimyasal reaktivitesi ve potansiyel olarak biyolojik aktivitesi o kadar yüksek olmaktadır.
Yüz kremi ve nemlendiricilerde kullanılankarbon fullerenler, karbon nanotüpleri ve güneş kremi, kozmetik ve kişisel bakım ürününde kullanılan nanopartikül metal oksitleri (titanyum dioksit, çinko oksit) daha fazla kimyasal tepkimeye neden olarak oksidatif stres, iltihaplanma ve sonrasında proteinler, membranlar ve DNA’da hasara neden olan serbest radikaller de dahil olmak üzere reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini arttırmıştır (Kimbrell, 2007; Viswanath & Kim, 2017).
Çok sayıda kimyasal kullanımı ve her geçen gün artan kullanımlarına bağlı olarak insan ve çevre sağlığı açısından risk oluşturmaları kozmetiklerin toksisite değerlendirilmesinin oldukça detaylı ve belli bir sistematik içerisinde yapılmasını zorunlu kılmaktadır.
AB Kozmetik Ürünler Yönergesindeki 7. değişiklik olan 2003/15/EC sayılı yönerge ile 27 Şubat 2003 tarihinden beri hayvan deneylerinin yasaklandığı kozmetiklerin toksisite değerlendirmesinde OECD kılavuzları başta olmak üzere uluslararası kuruluşlarca kabul edilen alternatif metotlar ile oldukça geniş ve kaliteli veri bankalarının kullanımı vasıtasıyla ancak mümkün olabilmektedir (Schäfer-Korting & Schreiber, 2008; Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD), 2017).
Kasım 2006’da Avrupa Konseyi Bakanlar Komitesi tarafından, Avrupa’daki kozmetik ürünlerin istenmeyen etkilerinin takibi için kozmetovijilans sistemine ilişkin karar kabul edilmiştir. Bu karar, kozmetik ürünlerden kaynaklanan istenmeyen etkilerin izlenmesi, halk sağlığı riskinin değerlendirilmesi ve düzeltici önlemlerin alınmasına yönelik prosedürler oluşturmak amacıyla alınmıştır (Morett i & Velo, 2008).
Kozmetovijilans, kapsamı kozmetik ürünler olan ve halk sağlığını hedefleyen kamusal bir sağlık izleme prosedürüdür. Kozmetovijilans, potansiyel olarak tehlikeli maddelerin ekarte edilmesini veya kontrol altına alınmasını sağlayarak piyasaya arz edilen ürünlerle ilgili endişelerin giderilmesini sağlamaktadır (Vigan & Castelain, 2014 ). Türkiye’de kozmetovijilans İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından yürütülmektedir (Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK), t.y.).
Sonuç olarak ilaçlara göre yasal prosedürleri daha basit olan kozmetiklerin toksikolojik etkileri göz önüne alınarak gerekli önlemlerin alınması ve kontrollerinin sıkılaştırılması beşeri sağlık için önem arz etmektedir. Kozmetikler de dahil olmak üzere deriye uygulanan her preparat için hem sistemik hem de lokal toksikolojik etkilerinin aydınlatılması gerekmektedir.
Teşekkür: Desteklerinden dolayı İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi öğretim üyesi Prof. Dr. Gül Özhan’a teşekkür ederim.
Toks. Ecz. Dr.
Yağmur Emre Arıcan
İstanbul Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı
